V farmacevtski industriji se granulacija nanaša na postopek mešanja praškaste mešanice (običajno sestavljene iz API-jev in pomožnih snovi) in njenega stiskanja z uporabo suhih metod ali z raztopino veziva, znanega kot suha granulacija oziroma mokra granulacija. Poleg teh običajnih postopkov granulacije so z nenehnim širjenjem vrst pomožnih snovi postali pomembni tudi postopki neposrednega stiskanja/neposrednega polnjenja.
Neposredno stiskanje/neposredno polnjenje: Neposredno stiskanje v tablete ali neposredno polnjenje v kapsule vključuje samo dva glavna koraka. Nanaša se na postopek, pri katerem je API enakomerno pomešan z ustreznimi pomožnimi snovmi (kot so polnila, razgrajevala in maziva) in nato neposredno stisnjen v tablete ali napolnjen v kapsule.
Nekatera podjetja so začela uporabljati tehnologijo neposrednega stiskanja prahu za razvoj izdelkov, vendar so izzivi med industrializacijo ovirali -velikoserijsko proizvodnjo. Glavni razlogi za ta pojav vključujejo pomanjkanje zadostnega razumevanja in zavedanja o načelih in zapletenosti tehnologije neposrednega stiskanja, nezmožnost vzpostavitve notranjih kontrolnih parametrov, potrebnih za praškasto stanje učinkovin in pomožnih snovi, ter nezmožnost učinkovitega izvajanja-poglobljenih raziskav o lastnostih učinkovin, zlasti za zdravila z visokimi-odmerki. Tehnologija prahu vpliva na neposredno stiskanje prahu skozi stanje prahu, predvsem v štirih vidikih:
1. Stisljivost
Izogibati se je treba -{1}}variacijam med serijami v lastnostih praška, saj lahko povzročijo znatno poslabšanje kakovosti tablet. Večina API-jev sama po sebi nima dobre stisljivosti; zato je treba skrbno upoštevati potencial redčenja polnilnega-vezivnega sistema. Prvič, formulacije, zasnovane za neposredno stiskanje, bi morale biti sposobne proizvajati tablete z ustrezno trdoto pod normalnimi silami stiskanja. Pri tabletah z majhnim-odmerkom zaradi nizke vsebnosti zdravilne učinkovine neposredno stiskanje na splošno daje dobre rezultate in večino pomožnih snovi za takšne formulacije je mogoče uporabiti po potrebi. Poudariti je treba enakomernost porazdelitve zdravila in homogenost učinkovine. Kadar je delež zdravila v tableti visok, zahtevajo ciljno vrednotenje in nadzor lastnosti učinkovine ter vrsta in uporaba polnil pomožnih snovi. Pri učinkovinah je ključnega pomena proučevanje vpliva velikosti delcev in kristalne oblike na stisljivost.
2. Pretočnost
Pretočnost prahu je kritičen kohezijski dejavnik v procesu stiskanja, ki neposredno vpliva na konsistenco polnjenja matrice. Poleg tega ima pretočnost pomembno vlogo pri skladiščenju, transportu in mešanju materiala. Med proizvodnjo izdelka pretočnost prahu neposredno vpliva na lastnosti kakovosti izdelka, kot so enotnost teže, enotnost vsebine, proizvodne metode, uporaba materiala in čas proizvodnega cikla (npr. čas mešanja, hitrost stiskanja). Pretok prahu mora biti zadosten, da zagotovi, da lahko material nemoteno doseže določene dele opreme v idealnih pogojih skozi celoten proces izdelave tablet, vključno s shranjevanjem, transportom, mešanjem in dovajanjem. Na splošno manjša velikost delcev pri neposrednem stiskanju vodi do izrazitejših težav s pretokom v primerjavi z mokro granulacijo, kar nalaga višje zahteve glede proizvodne zmogljivosti in hitrosti stiskalnice za tablete.
3. Enotnost vsebine
Zaradi težav z združljivostjo so mešanice z neposrednim stiskanjem nagnjene k ločevanju in razslojevanju. Poleg tega lahko zmanjšanje vsebnosti vlage v mešanici povzroči kopičenje-elektrostatičnega naboja in aglomeracijo ali razpršitev delcev. Poleg tega lahko razlike v velikosti in gostoti delcev med API-ji in pomožnimi snovmi povzročijo tudi stratifikacijo in segregacijo, zlasti v lijaku in dovodnem okviru stiskalnice za tablete. Idealne pomožne snovi morajo imeti specifično porazdelitev velikosti delcev v ozkem razponu, primerljivem z API, in morajo vsebovati določeno količino drobnih delcev, da zapolnijo praznine med večjimi aktivnimi delci ali polnili. Poleg tega lahko zaporedje mešanja trdnih surovin in pomožnih snovi do neke mere prispeva tudi k težavam s stratifikacijo.
4. Občutljivost maziva
Kar zadeva občutljivost maziv, so praškaste mešanice bolj zapletene kot granulirane mešanice. Med dejanskim tabletiranjem se mešanici običajno doda določena količina maziva (kot je smukec, magnezijev stearat), da se zagotovi dobra pretočnost praška ali granul za postopek stiskanja. V praksi je potrebno pred-temeljito premešati druge materiale pred dodajanjem in mešanjem z mazivom. Maziv se ne sme mešati z mešanico praška za neposredno stiskanje z visoko-hitrostno strižno opremo. Poleg tega mora biti prvotno stanje (npr. velikost delcev, morfologija) delcev maziva strogo nadzorovano.
Postopek neposrednega stiskanja je najbolj odvisen od lastnosti API, zlasti njegovih lastnosti prahu. Če se lastnosti, kot so velikost delcev, morfologija in gostota API-ja, razlikujejo med serijami, lahko to vpliva na enotnost mešanice prahu, kar lahko povzroči težave z vsebino in enotnostjo vsebine v končnem izdelku. Po potrebi je treba določiti specifikacije za velikost delcev in porazdelitev velikosti delcev API, da se zagotovi konsistentnost proizvedenega izdelka. Seveda, če druge lastnosti API, kot je morfologija, vplivajo na kakovost izdelka (npr. vmesna pretočnost, enakomernost mešanice), jih je treba tudi označiti in nadzorovati. V nekaterih primerih lahko velikost delcev, morfologija, gostota in druge lastnosti pomožnih snovi zahtevajo dodatne omejitve, odvisno od specifične formulacije.